プレス発表:平成26年1月13日 (共同発表:国立大学法人 京都大学)

肺線維症の発症に脂質バランスが関与することを発見 – 肺疾患の予防・治療に向けた新しいメカニズムの解明

 

研究成果のポイント

 
1. 「末梢性T細胞リンパ腫」のうち、「濾胞性ヘルパーT細胞由来のリンパ腫」において、RHOA遺伝子*1が特定の1カ所で特異的に変異していることを発見しました。
 
2. このタイプの悪性リンパ腫患者では、一見正常な骨髄細胞や血液細胞において、RHOA以外の遺伝子に機能喪失型の変異が生じる前がん状態が形成される頻度が高いこともわかりました。
 
3. これらの発見は、これまで解明が進んでいなかった「末梢性T細胞リンパ腫」の診断・治療につながる成果です。
 
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国立大学法人筑波大学(以下、筑波大学)医学医療系の千葉滋教授・坂田麻実子准教授、京都大学医学研究科の小川誠司教授、東京大学医科学研究所の宮野悟教授、東京大学理学研究科の濡木理教授、癌研究会癌研究所病理部の竹内賢吾主任研究員、虎の門病院血液内科の伊豆津宏二部長、総合病院土浦協同病院血液内科の清水誠一部長、国立病院機構水戸医療センター血液内科の米野琢哉医長、筑波記念病院血液内科の佐藤佑二部長、JAとりで総合医療センター血液内科の伊藤孝美医長、東海大学医学部の中村直哉教授らの共同研究グループは、多数の患者検体のゲノム解析を行い、高齢者で発症頻度の高い特定の悪性リンパ腫において、RHOA遺伝子が合成を指定している蛋白質の1カ所(17番目のアミノ酸)で、極めて高頻度かつ同疾患特異的にグリシンがヴァリンに変異していること(G17V変異)を明らかにしました。
血液のがんである悪性リンパ腫は多数の亜型に分類され、予後や治療法も異なります。したがって、どの亜型かを早期に診断することが、効果的な治療を施す上で重要です。病因の解明と関連して、一部の亜型ではゲノム異常(遺伝子変異)の解明が進みつつあります。しかし、悪性リンパ腫の約20%を占める「末梢性T細胞リンパ腫」のゲノム異常については、これまで理解が進んでいませんでした。千葉教授らは、G17V変異によって、RHOA遺伝子が持つ細胞の運動や生死などを制御する機能が失われることを立証し、このことが濾胞性ヘルパーT細胞由来リンパ腫の発症に関わることを明らかにしました。さらに、これらの悪性リンパ腫患者では、一見正常な骨髄細胞や血液細胞において、RHOA以外の2つの遺伝子(TET2*2およびDNMT3A*3遺伝子)で機能喪失型の変異が高頻度で生じていることも発見しました。このことは、加齢によって前がん状態が形成されると、そこから悪性リンパ腫が発生することを示唆しています。以上の発見は、これまで不明だった末梢性T細胞リンパ腫の一部について、その発症の成り立ちと、同疾患に特異的なゲノム異常という重要な新知見を与えるものです。さらには、同疾患の診断に画期的な方法を提供するとともに、RHOA関連分子を標的とする新規治療薬の創出が期待されます。
この成果は、Nature Genetics誌に、1月12日にオンライン掲載されました。
 
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研究の背景

 
悪性リンパ腫はリンパ球の悪性腫瘍(がん)であり、白血病などとともに血液のがんともいわれます。悪性リンパ腫は病理学的に多数の亜型に分類されます。B細胞リンパ腫とT細胞/NK細胞リンパ腫に大別した場合の比率は、前者が80%で、後者が20%程度です。T細胞/NK細胞リンパ腫の大部分は末梢性T細胞リンパ腫と呼ばれますが、それはさらに複数の亜型に分類されます。それら亜型のうちの約1/3は、濾胞性ヘルパーT細胞とよく似た遺伝子発現様式を示すもので、病理学的には血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、あるいは分類不能型末梢性T細胞リンパ腫と診断される、比較的高齢者に多い疾患です(図1)。
悪性リンパ腫の中で、B細胞リンパ腫についてはゲノム解析が進展しており、亜型毎にゲノム異常の様子が明らかになりつつあります。これによって、疾患ごとの治療法の開発が進展すると期待されています。
一方、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫や分類不能型末梢性T細胞リンパ腫については、これまで、ゲノム異常として3つの遺伝子異常が同定されているに過ぎませんでした。しかし、これら3つの遺伝子の異常は急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群などの、リンパ球以外の血液のがんでもしばしば認められるものです。しかも、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫や分類不能型末梢性T細胞リンパ腫で見られる異常と、リンパ球以外の血液のがんで見られる異常とには、質的な違いがないことがわかっていました。ただし、急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群をはじめとするリンパ球以外の血液のがんでは、上記3つ以外にも疾患特異的なゲノム異常が明らかにされつつあり、病態の解明が進んでいます。しかし、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫や分類不能型末梢性T細胞リンパ腫に特異的なゲノム異常については、これまで全く解明されていませんでした。
 

研究内容と成果

 
本研究グループは、これまで解明が進んでいなかった血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と分類不能末梢性T細胞リンパ腫の患者それぞれ3名、計6名の腫瘍組織および正常(骨髄、血液、頬粘膜)細胞から抽出されたDNAを用いてゲノム解析を行いました。その結果、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の全例、及び分類不能末梢性T細胞リンパ腫のうち1例において、RHOA遺伝子の変異によって、同遺伝子が合成を指定(コード)している蛋白質の1カ所(17番目のアミノ酸)で、グリシンがヴァリンに変異していること(G17V RHOA 変異)をつきとめました。
その後、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と分類不能末梢性T細胞リンパ腫合わせて約160名の患者について、腫瘍由来のDNAを解析したところ、上述のG17V RHOA 変異が、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫と、このタイプのリンパ腫に類似した分類不能末梢性T細胞リンパ腫に限って、非常に高い割合(前者で約70%以、後者で60%以上)で認められることを明らかにしました(図2)。一方、B細胞リンパ腫や、リンパ球以外の血液のがんからは、G17V RHOA 変異は全く検出できませんでした。
RHOA遺伝子にコードされる蛋白は「小GTP分解酵素(small GTPase)」ファミリーに属します。このファミリーの酵素は、短時間に核酸との結合状態を変化させ、「分子スイッチ」として細胞の運動や生死などを制御しています。本
研究グループは、GTPとの結合能を調べたり、培養細胞で発現させてRHOAの知られている機能を調べたりすることによって、G17V変異によってこの機能が失われることを立証しました。
さらに本研究グループは、このタイプの悪性リンパ腫のほとんどの例で、腫瘍組織の中ではRHOA遺伝子変異をもつ細胞の比率がTET2やDNMT3A変異をもつ細胞よりも低いことと、一見正常な骨髄細胞や血液細胞において、TET2およびDNMT3A遺伝子で機能喪失型の変異が生じているケースが多いことを確認しました。これらのことから、加齢によりまずTET2遺伝子やDNMT3A遺伝子に変異が起こり、その細胞の増殖に伴い濾胞性ヘルパーT細胞が増加するという前がん状態があり、ここで生じた濾胞性ヘルパーT細胞の中でRHOA遺伝子変異が起こることによってリンパ腫が発生する、という発症過程が明らかとなりました(図3)。
 

今後の展開

 
今回の発見は、これまで不明だった末梢性T細胞リンパ腫の一部について、発症の成り立ちと、同疾患に特異的なゲノム異常を同時に示すことに成功したものです。この知見をもとに、本研究グループはすでに、同疾患の診断に高感度で特異的に検出でき、なおかつ簡便な診断方法の開発にも成功しています(別途論文を投稿中)。RHOA遺伝子の異常が濾胞性ヘルパーT細胞由来の悪性リンパ腫発症に重要な役割を演ずることが示唆されたことから、今後はさらに、RHOA関連分子を標的とする新規治療薬の創出を目指します。
 

参考図

 
RHOA1
 
RHOA2
 

用語解説

 
*1 RHOA遺伝子にコードされる蛋白は、「小GTP分解酵素」群に属し、細胞質内で分子スイッチとして機能して、細胞の運動や生死を制御している。
 
*2 TET2遺伝子にコードされる蛋白は、TET1、TET2、TET3からなる「メチル化DNAに酸素を負荷する酵素」群に属し、メチル化シトシンをヒドロキシル化メチル化シトシンに変換する。これば、エピゲノム制御と呼ばれる制御機構の一つで、遺伝子の転写を調節する重要な仕組みの一つである。
 
*3 DNMT3A遺伝子にコードされる蛋白は、新規DNAメチル基転移酵素である。すなわち、二重鎖DNAのいずれの鎖もメチル化されていないシトシン残基をメチル化する。DNAメチル化は腫瘍なエピゲノム制御機構の一つで、遺伝子の転写を調節する。
 

掲載論文

 
【題名】 Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma
(和訳: 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫におけるRHOA遺伝子変異)
 
【著者】
Mamiko Sakata-Yanagimoto 1, Terukazu Enami 1, Kenichi Yoshida 2, 3, Yuichi Shiraishi 4, Ryohei Ishii 5,Yasuyuki Miyake 1, Hideharu Muto 1, Naoko Tsuyama 6, Aiko Sato-Otsubo 2,3, Yusuke Okuno 2, 3, Seiji Sakata 7, Yuhei Kamada 1, Rie Nakamoto-Matsubara 1, Nguyen Bich Tran 1, Koji Izutsu 8, 9, Yusuke Sato 2, 3, Yasunori Ohta 10, Junichi Furuta 11, Seiichi Shimizu 12, Takuya Komeno 13, Yuji Sato 14,Takayoshi Ito 15, Masayuki Noguchi 16, Emiko Noguchi 17, Masashi Sanada 2, 3, Kenichi Chiba 4, Hiroko Tanaka 18, Kazumi Suzukawa 1,19, Toru Nanmoku 19, Yuichi Hasegawa 1, Osamu Nureki 5, Satoru Miyano 4,18, Naoya Nakamura 20, Kengo Takeuchi 6, 7, Seishi Ogawa 2, 3 and Shigeru Chiba 1,21

1. Department of Hematology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Japan
2. Cancer Genomics Project, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Japan
3. Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Japan
4. Laboratory of DNA Information Analysis, Human Genome Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Japan
5. Department of Biophysics and Biochemistry, Graduate School of Science, The University of Tokyo, Japan
6. Division of Pathology, The Cancer Institute, Japanese Foundation for Cancer Research, Japan
7. Pathology Project for Molecular Targets, The Cancer Institute, Japanese Foundation for Cancer Research, Japan
8. Department of Hematology, Toranomon Hospital, Japan
9. Okinaka Memorial Institute for Medical Research, Japan
10. Department of Pathology, Toranomon Hospital, Japan
11. Department of Dermatology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Japan
12. Department of Hematology, Tsuchiura Kyodo General Hospital, Japan
13. Department of Hematology, Mito Medical Center, National Hospital Organization, Japan
14. Department of Hematology, Tsukuba Memorial Hospital, Japan
15. Department of Hematology, JA Toride Medical Center, Japan
16. Department of Pathology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Japan
17. Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Japan
18. Laboratory of Sequence Analysis, Human Genome Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Japan
19. Department of Clinical Laboratory, University of Tsukuba Hospital, Japan
20. Department of Pathology, Tokai University School of Medicine, Japan
21. Life Science center, Tsukuba Advanced Research Alliance, University of Tsukuba, Japan

【掲載誌】 Nature Genetics
 

問合わせ先

 
千葉 滋 (ちば しげる)
筑波大学 医学医療系 教授
 
小川 誠司 (おがわ せいし)
京都大学 大学院 医学研究科 教授